张力医生的科普号

项目编号：J42-19-03(国) 授予学分：I学分2分 会议地点: 北京协和医院学术会堂多功能厅2；会议室1、2 会议时间: 2019年11月9日 联系人：崔晓霞 电话：13126708633 E-mail：cuixiaoxia8462@163.com 收费情况：免收注册费 感谢各位患者一年来对我的信任和支持，同时也为了响应“肺癌关注月”的活动，以及了解到患者们对前沿知识的迫切需要，包括肿瘤相关心理、康复、营养等领域的知识，本次会议集学术、科普于一体，还请各位患者理解，委托家中文化层次良好、理解力强的的成员前来学习，鉴于本次会议的学术性，请前来参会的家属注意会场秩序，请勿拍照，以示对各位专家的尊重！谢谢大家的配合！

北京协和医院呼吸及危重症医学科，张力医生为您讲解：ALK肺癌药物治疗的进展（一）注：ALK肺癌药物治疗的进展共五个短视频，此视频是第一个。

北京协和医院呼吸及危重症医学科，张力医生为您讲解：ALK肺癌药物治疗的进展（二）注：ALK肺癌药物治疗的进展共五个短视频，此视频是第二个。

北京协和医院呼吸及危重症医学科，张力医生为您讲解：ALK肺癌药物治疗的进展（四）注：ALK肺癌药物治疗的进展共五个短视频，此视频是第四个。

北京协和医院呼吸及危重症医学科，张力医生为您讲解：ALK肺癌药物治疗的进展（三）注：ALK肺癌药物治疗的进展共五个短视频，此视频是第三个。

北京协和医院呼吸及危重症医学科，张力医生为您讲解：ALK肺癌药物治疗的进展（五）注：ALK肺癌药物治疗的进展共五个短视频，此视频是第五个。

靶向治疗是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗手段之一，能够显著延长患者生存，提高生活质量。但靶向治疗并非适用于所有晚期非小细胞肺癌患者，而是只针对于部分有基因突变的患者。研究发现，一些非小细胞肺癌患者体内某些基因发生了突变，其中较多见的是EGFR突变、ALK融合以及ROS1融合。值得欣慰的是，中国全部NSCLC有这些基因突变的比例在30%以上，肺腺癌患者中比例更高，在50%以上。因此可以说，靶向治疗的不断迭代突破，给很多患者带来了持久的生存获益。EGFR突变阳性晚期NSCLC的靶向治疗第一个获批的EGFR抑制剂是吉非替尼，它的问世给肺癌治疗带来了革命性的变化。针对EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，EGFR抑制剂显著提高了患者的疗效、改善了生活质量。经过数十年的发展，EGFR抑制剂已经形成第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼），第二代（阿法替尼、达可替尼），第三代（奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼）三代同堂的局面。但靶向治疗也有其弱点，即大多数患者在服用一段时间后不可避免会出现耐药，疾病再次进展。当一种EGFR抑制剂治疗一段时间后，可能会发生肿瘤对该药物不再敏感，肿瘤体积会增大，这种现象称为抑制剂的耐药，此时，可选择换用另一种EGFR抑制剂药物或增加其它治疗方案。不同代的EGFR抑制剂在一线应用时，新一代抑制剂可以进一步延长无进展生存期。据研究显示，三代EGFR抑制剂能够部分或绝大部分克服一代/二代的耐药，相比于一代药物使疾病稳定和好转的时间9.5~13.1个月，二代药物的11.0~18.4个月，三代药物使疾病稳定和好转的时间在多项研究里并不十分一致，但其时间跨度基本在16.5~19.3月，进一步延长了患者的无进展生存，给晚期肺癌患者带来了巨大的生存获益。可以说，肺癌的治疗从过去非常惨淡的谈癌色变，从生存期很短的现状走到今天，已经逐步走向慢病化，患者的生存率也取得了巨大的飞跃。ALK阳性晚期NSCLC的靶向治疗ALK是继EGFR之后用于临床医疗的突变位点，第一个ALK抑制剂是克唑替尼，目前，针对ALK融合的ALK抑制剂类药物也已经发展到了三代同堂，而且同样一代比一代的药物疗效有所提升，后一代药物如果放在一线来使用，也完胜前一代药物对疾病的控制。研究显示，一代药物疾病稳定的时间基本是13.6~19.6月，二代是16.6~34.8月，3年的疾病稳定率43%~46%，很少能够超过50%。但目前三代洛拉替尼上市，其疾病稳定和好转的时间，到目前为止中位时间还没达到。因为随访到3年的时间时，还有36.5%的患者疾病依然处在好转和稳定当中，也就是说洛拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的3年无进展生存率高达63.5%，且曲线呈现长拖尾效应，意味着患者的生存期还在延长。而且，一代ALK抑制剂治疗后出现脑转移进展的概率非常高。而对于脑转移，如果采取脑放疗虽然疗效也很好，但可能会带来认知、智力方面的一些损伤，尤其对于老年人，严重影响生活质量。二代、三代ALK抑制剂在脑转移方面优势明显更好，尤其三代靶向药洛拉替尼，颅内疗效尤其突出。据悉，洛拉替尼已被纳入新版国家医保目录，将更好地减轻患者治疗负担，让更多ALK阳性晚期NSCLC患者能获得更长的生存时间与更好的生活质量。ROS1阳性晚期NSCLC的靶向治疗ROS1的结构与ALK非常类似，ROS1基因也与促进细胞生长、抑制细胞凋亡相关，当ROS1发生融合突变时，同样会导致细胞不受控制的增殖并引发肿瘤的产生。目前国内上市的针对ROS1融合的靶向药物只有一代抑制剂克唑替尼。研究表明，克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC的中位无进展生存期(PFS)为19.3个月，总生存期超过4年（51.4个月）。

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任何疾病的治疗都要有据可依，遵循指南指导，肿瘤治疗尤是如此。今天就2022版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》来和大家谈一谈晚期肺癌的综合治疗。一、复发或转移患者的治疗。对于复发或转移患者，首先要明确诊断，区分是局部转移还是远处转移，不同的情况决定了不同的治疗方式。局部复发：1、支气管内阻塞的复发。治疗策略是以下治疗的任意组合：激光/支架/手术治疗，外照射放疗（EBRT）或近距离放疗，光动力治疗。其中光动力治疗由于受仪器设备以及技术人员匮乏的限制，目前在国内应用有限。2、可切除的复发。治疗策略：首选再次手术以达到根治；局部治疗包括EBRT或立体定向放射治疗(SBRT)。    远处转移：1、局部症状及弥漫性脑转移：均使用姑息性放疗，在缓解症状、提高生活质量方面非常必要。2、骨转移：如有骨折风险，骨科固定+姑息性外照射放疗，考虑双膦酸盐或地诺单抗治疗。3、有限转移（或寡转移）：脑部转移时，单纯立体定向放射外科（SRS）或手术切除（如果有症状或需要诊断），然后行SRS/全脑放疗。胸部转移时，根据分期及淋巴结转移情况，确定手术、放化疗方案。治疗后监测复发情况，并考虑全身治疗。4、播散性转移：全身治疗。二、EGFR突变阳性的一线治疗。 EGFR突变是肺癌患者中最常见的靶点之一，其中最经典的突变是外显子19缺失（19del）和外显子21（L858R）的突变，被称为钻石突变。如果在一线化疗前发现EGFR突变，则靶向优先，一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；二代阿法替尼、达可替尼；三代奥西替尼都可以选择。其中一代的三药临床疗效差异不明显，一线使用三代奥西替尼的疗效优于一代药物。而如果在一线化疗时发现EGFR突变，则完成或中断原计划的化疗，包括维持治疗，然后给予奥西替尼或厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼/达可替尼/或联合抗血管生成治疗。三、EGFR突变阳性：奥希替尼治疗进展的后续治疗。三代靶向药奥西替尼治疗后疾病进展分为两种情况：一种无症状，等于是一个寡病灶的局部进展，这种情况可以考虑根治性局部治疗（如立体定向消融放疗SABR或手术），并继续奥西替尼。一种是有症状，如果是脑转移灶，局限性病灶考虑根治性局部治疗例如SRS，并继续奥西替尼；如果是全身有限转移，考虑行根治性局部治疗（例如SABR或手术），并继续奥西替尼；如果全身多发病灶，则全身治疗。四、EGFR突变阳性：非奥西替尼治疗进展的后续治疗。当然，如果是用一代或二代EGFR-TKI治疗当中出现了疾病进展，也不用着急替换为三代EGFR-TKI。如果是寡转移灶，可局限性病灶考虑根治性局部治疗同时继续原药治疗；如果已经发行有耐药基因突变，则换成三代靶向药；如果出现全身多发病灶转移，就要果断调整治疗方案，T790M阳性则换用三代靶向药，T790M阴性则不推荐（一些临床研究给予这部分患者尝试的机会，部分患者获得临床益处，但需要密切随访，发现获益不明显则及时更换）。五、EGFR少见突变阳性的一线治疗。一些EGFR罕见靶点的突变，如S768I、L861Q、和或G719X，目前是以二代EGFR-TKI阿法替尼作为首选。三代的药物可以尝试，但排在阿法替尼之后。如果在一线化疗时发现突变，则完成或中断原计划的化疗，包括维持治疗，然后切换到靶向治疗，给予阿法替尼。六、EGFR20号外显子插入突变阳性治疗。EGFR20号外显子插入突变是一种特殊类型的突变，对一代、二代、三代靶向均耐药，可及的治疗只有化疗或免疫治疗。后续治疗目前国外有Mobocertinib(TAK-788)、Amivantamab(JNJ-6372)等新药上市，可用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR外显子20插入突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，国内市场上还没有。但针对20号外显子插入突变，目前国内在研的药物也层出不穷，只是暂时目前没有上市，期待在不久的将来尽快上市。七、KRASG12C突变阳性治疗。KRASG12C突变目前还是以系统化疗作为经典的一线治疗，后线靶向药物在国外有AMG510上市，在国内目前还没有上市。八、ALK重排阳性的一线治疗。若一线化疗前发现ALK阳性，首选三代靶向ALK-TKI如洛拉替尼，其他二代药物如塞瑞替尼，某些情况下选用克唑替尼。克唑替尼比二代和三代药物副作用都低，适合一些体质偏差、担忧药物不良反应的患者。三代靶向药物洛拉替尼是今年到来的新药，对脑转移有着出色的预防和治疗作用。另外，二代或三代药物治疗进展之后的情形也各有不同，总之，情况不同，治疗也有区别。九、ROS1重排阳性的一线治疗和后续治疗。一线化疗前发现ROS1阳性，首选克唑替尼、恩曲替尼；一线化疗时发现ROS1阳性，与其他靶向药物使用原则一样，也是尽早切入靶向治疗。十、其他罕见驱动基因变异的治疗。BRAFV600E突变一线治疗首选达拉非尼+曲美替尼；NTRK融合阳性一线治疗首选拉罗替尼或恩曲替尼；MET外显子14跳跃阳性的一线治疗首选卡马替尼或特泊替尼，某些情况下可选克唑替尼；RET重排阳性一线治疗首选普拉替尼或Selpercatinib。十一、免疫治疗。PD-L1表达阳性（≥1%）且没有EGFR、ALK或其他敏感基因突变，推荐一线使用免疫治疗，可以单药使用免疫检查点抑制剂，或与化疗联合或是与抗血管生成药物联合。但PD-L1高表达（≥50%）的患者获益更明显。